代谢网络拓扑分析是系统生物学、复杂网络理论和统计建模交叉形成的研究方向。它把代谢系统表示为由节点和边组成的网络，用网络结构来描述代谢物、代谢反应、通路、器官或疾病表型之间的联系。节点可以是代谢物、反应、酶、通路或器官，边可以来自已知生化反应，也可以来自高通量数据中的相关性、偏相关、差异相关、协同变化或功能联系。与只比较单个代谢物水平不同，代谢网络拓扑分析更关心代谢系统中“谁与谁相连”“哪些节点处在关键位置”“哪些模块发生重排”，以及疾病、药物或环境扰动如何改变整体网络结构。

从发展历史看，代谢网络拓扑分析起源于复杂网络科学和系统生物学对细胞功能组织的研究。2000 年，Jeong 等人对 43 个生物体的代谢网络进行了系统比较，发现代谢网络具有明显的非随机组织特征，提示代谢系统并不是孤立反应的简单集合，而是具有内在结构规律的复杂网络[1]。随后，Ravasz 等人进一步揭示了代谢网络中的层次模块化结构，说明许多局部功能模块可以逐级组合成更大的系统结构[2]。Barabási 和 Oltvai 对网络生物学进行了系统阐述，使复杂网络分析逐渐成为理解细胞功能、疾病机制和系统稳态的重要工具[3]。此后，代谢网络研究逐步从静态反应图谱，发展到基于组学数据的状态特异性网络、差异网络、多尺度网络和个体化网络分析。

代谢网络拓扑分析的基本指标包括度、聚类系数、介数中心性、接近中心性、模块度、最短路径、网络密度和网络连通性等。度可以反映一个节点的连接数量，介数中心性可以反映某一节点在网络中连接不同区域的作用，聚类系数可以刻画局部节点之间的紧密程度，模块度可以描述网络是否存在相对独立的功能单元。对于代谢系统而言，这些指标并不是抽象的数学量，而是可以帮助研究者判断哪些代谢物具有枢纽作用，哪些通路可能共同受扰动，哪些局部结构在疾病状态下出现重构。

这一方向的一个重要特点是关系导向。传统差异分析通常回答“哪些代谢物发生变化”，而代谢网络拓扑分析进一步回答“这些变化之间如何相互关联”。有些代谢物本身丰度变化并不明显，但它们与其他代谢物的连接关系可能发生显著改变。这类节点可能参与疾病状态下的调控重排，单纯依靠丰度筛选不容易发现。网络拓扑分析能够捕捉这种由连接模式改变所反映的系统性扰动。

代谢网络拓扑分析的另一个特点是强调动态重构。健康状态下稳定存在的代谢联系，在疾病、药物干预、环境暴露或衰老过程中可能被削弱、增强或替换。网络中的枢纽节点可能发生转移，原有模块可能分裂，不同模块之间也可能出现新的连接。这种网络重构通常比单个代谢物变化更接近系统层面的病理过程。对于复杂疾病而言，重要问题并不只是某个分子是否升高，而是整个代谢系统的连接方式是否发生了重新组织。

代谢网络拓扑分析还具有多尺度特征。代谢网络可以在代谢物层面构建，也可以扩展到通路、组织、器官和疾病层面。代谢物层面的网络适合分析局部代谢协同关系，通路层面的网络适合解释功能模块之间的关系，器官层面的网络可以描述全身代谢响应，疾病层面的网络则可用于分析共病联系。多尺度分析的价值在于，它可以把局部代谢扰动与系统功能改变连接起来，使研究者从单一层面观察转向跨层级解释。

代谢网络拓扑分析的研究意义在于，它为复杂疾病提供了系统性解释框架。肿瘤、神经退行性疾病、糖尿病肾病、肝脏疾病和炎症相关疾病中，代谢异常往往不是由单一分子改变造成，而是由多个通路、多个组织和多个调控过程共同参与。网络拓扑分析可以识别关键节点、关键边、扰动模块和潜在传播路径，为疾病分型、机制研究、标志物组合筛选和干预靶点发现提供新的线索。Lee 等人关于人类代谢网络拓扑与疾病共病关系的研究表明，网络结构能够为疾病之间的联系提供重要解释[6]。

这一方向也面临一些方法学挑战。首先，网络构建方式会直接影响结果解释。基于生化反应的网络、基于相关性的网络、基于偏相关的网络和基于差异关联的网络，含义并不相同。其次，边的可靠性需要严格控制。样本量不足、噪声、批次效应和阈值选择都可能带来伪连接。再次，拓扑指标具有数学含义，但不一定直接等同于生物因果关系。一个节点具有高中心性，只能说明它在网络结构中处于重要位置，仍需结合实验、独立队列或外部知识进行验证。因此，代谢网络拓扑分析需要同时重视统计稳健性、生物可解释性和结果可验证性。

我们团队在代谢网络拓扑分析方面的研究兴趣，主要集中在代谢网络构建、拓扑扰动量化、多尺度协同网络、差异关联分析和个体化网络重构。团队长期关注分子网络建模、机器学习、空间多组学和健康大数据分析，希望从代谢物之间的协同关系、通路之间的功能联系和疾病状态下的网络重构中，解释复杂疾病中的系统性代谢异常。与传统代谢物筛选相比，团队更关注代谢系统的连接结构，以及这些连接结构在疾病发生发展中的变化。

在信息熵和拓扑效应量化方面，团队关注如何度量疾病状态下局部网络结构的改变。传统网络指标可以描述节点的重要性，但往往难以直接量化某个代谢物、代谢物对或子网对整体拓扑变化的贡献。围绕这一问题，团队关注 TES（Topology Effect Size）等拓扑效应量化思想，希望结合信息熵、网络扰动和统计检验，建立能够刻画局部拓扑变化强度的指标体系。这类方法的目标不是简单判断某条边是否存在，而是进一步衡量局部结构变化对整体网络状态的影响。

在代谢物集合和通路网络分析方面，团队关注通路重叠、代谢物覆盖不足和相关结构复杂等问题。传统通路富集分析往往把通路当作相对独立的集合，但真实代谢系统中不同通路共享大量代谢物，通路之间存在明显交叉。团队提出的 overlapping group PLS 方法，将重叠代谢物集合纳入建模过程，提高了代谢物集合分析对通路交叉结构的表达能力[8]。随后发展的 iMSEA 方法进一步引入代谢物关联网络和通路结构，用于从网络角度解释药物相互作用相关的代谢机制[10]。这些工作体现了团队从“代谢物列表”走向“通路关系建模”的研究思路。

在差异关联驱动的代谢异质性分析方面，团队关注疾病状态下代谢物之间的协调关系是否发生改变。dci-MSEA 方法将差异相关信息引入代谢物集合富集分析，用于识别与疾病表型相关的代谢网络异质性[11]。这一类方法的基本判断是，疾病可能不仅改变代谢物浓度，也改变代谢物之间的关系。通过比较不同状态下的连接模式，可以发现传统丰度分析难以捕捉的受扰动通路和关键子网。

在多尺度与跨器官代谢协同网络方面，团队提出 iMS2Net 和 SynNet 等方法，用于从不同层级分析代谢系统的协同关系。iMS2Net 面向多尺度代谢协同网络的构建与解释，用于分析生物体对外界刺激的系统性代谢响应[9]。SynNet 进一步构建与特定代谢表型相关的多尺度协同网络，用于分析疾病和共病机制[12]。这些方法强调，代谢系统的重要信息不仅存在于单个代谢物或单条通路中，也存在于代谢物、通路、组织和疾病表型之间的连接方式中。

在个体化网络拓扑分析方面，团队关注单样本水平的代谢网络重构。复杂疾病具有明显个体差异，群体平均网络可能掩盖患者特异性的代谢连接模式。ssNetShift 通过单样本网络估计和拓扑重排度量，识别个体化拓扑驱动代谢物，用于揭示传统丰度分析难以发现的疾病风险信息和预后相关分型[13]。这一方向使代谢网络拓扑分析从群体差异比较进一步走向个体化机制解释，也为精准医学中的代谢风险评估提供了新的方法基础。

在工具开发和应用转化方面，团队重视把网络拓扑分析方法转化为可复用的软件和分析流程。复杂疾病研究需要的不只是一个拓扑指标，还需要从数据预处理、网络构建、扰动子网识别、拓扑显著性检验到可视化解释的完整工具链。团队围绕受扰动代谢子网分析、代谢物集合网络建模、多尺度协同网络和个体化网络重构等问题，持续发展相应算法、软件和专利方法，使代谢网络拓扑分析能够用于肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病和药物作用机制研究。

总体来看，我们团队在代谢网络拓扑分析方向的研究目标，是发展面向复杂疾病的系统代谢网络分析方法。一方面，团队关注如何构建稳定、可信、可解释的代谢网络，减少噪声、阈值和样本量不足造成的伪连接；另一方面，团队关注如何从网络结构中识别关键节点、关键边、扰动模块、拓扑驱动因子和疾病相关重构模式。通过这些研究，代谢网络拓扑分析可以从单个代谢物差异解释，进一步发展为系统性代谢机制分析工具，为复杂疾病机制研究、分子分型、共病分析和个体化风险评估提供方法支撑。

参考文献

[1] Jeong, H.; Tombor, B.; Albert, R.; Oltvai, Z. N.; Barabási, A.-L. The Large-Scale Organization of Metabolic Networks. Nature, 2000, 407(6804): 651–654.

[2] Ravasz, E.; Somera, A. L.; Mongru, D. A.; Oltvai, Z. N.; Barabási, A.-L. Hierarchical Organization of Modularity in Metabolic Networks. Science, 2002, 297(5586): 1551–1555.

[3] Barabási, A.-L.; Oltvai, Z. N. Network Biology: Understanding the Cell’s Functional Organization. Nature Reviews Genetics, 2004, 5(2): 101–113.

[4] Guimerà, R.; Amaral, L. A. N. Functional Cartography of Complex Metabolic Networks. Nature, 2005, 433(7028): 895–900.

[5] Duarte, N. C.; Becker, S. A.; Jamshidi, N.; Thiele, I.; Mo, M. L.; Vo, T. D.; Srivas, R.; Palsson, B. Ø. Global Reconstruction of the Human Metabolic Network Based on Genomic and Bibliomic Data. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2007, 104(6): 1777–1782.

[6] Lee, D.-S.; Park, J.; Kay, K. A.; Christakis, N. A.; Oltvai, Z. N.; Barabási, A.-L. The Implications of Human Metabolic Network Topology for Disease Comorbidity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2008, 105(29): 9880–9885.

[7] Zhao, C.; Dong, J.; Deng, L.; Tan, Y.; Jiang, W.; Cai, Z. Molecular Network Strategy in Multi-Omics and Mass Spectrometry Imaging. Current Opinion in Chemical Biology, 2022, 70: 102199.

[8] Deng, L.; Ma, L.; Cheng, K. K.; Xu, X.; Raftery, D.; Dong, J. A Sparse PLS-Based Method for Overlapping Metabolite Set Enrichment Analysis. Journal of Proteome Research, 2021, 20(6): 3204–3213.

[9] Dong, J.; Peng, Q.; Deng, L.; Liu, J.; Huang, W.; Zhou, X.; Zhao, C.; Cai, Z. iMS2Net: A Multiscale Networking Methodology to Decipher Metabolic Synergy of Organism. iScience, 2022, 25(9): 104896.

[10] Wang, Y.; Liu, X.; Dong, L.; Cheng, K. K.; Lin, C.; Wang, X.; Dong, J.; Deng, L.; Raftery, D. iMSEA: A Novel Metabolite Set Enrichment Analysis Strategy to Decipher Drug Interactions. Analytical Chemistry, 2023, 95(15): 6203–6211.

[11] Lin, G.; Dong, L.; Cheng, K. K.; Xu, X.; Wang, Y.; Deng, L.; Raftery, D.; Dong, J. Differential Correlations Informed Metabolite Set Enrichment Analysis to Decipher Metabolic Heterogeneity of Disease. Analytical Chemistry, 2023, 95(33): 12505–12513.

[12] Wang, Y.; Zhu, Z.; Deng, L.; Cheng, K. K.; Guo, F.; Lin, G.; Raftery, D.; Dong, J. Multiscale Synergy Networks Offer Insights into Disease and Comorbidity Mechanisms. Analytical Chemistry, 2025, 97(6): 3633–3642.

[13] Lin, G.; Li, S.; Cheng, K. K.; Xu, X.; Deng, L.; Dong, J.; Raftery, D. ssNetShift: Single-Sample Metabolic Network Rewiring Reveals Hidden Prognostic Subtypes beyond Clinical Staging in Gastric Cancer. Briefings in Bioinformatics, 2026, 27(3): bbag264.